代为征南将军，并派遣他率军驻守樊城，以镇守这片广袤的土地。曹仁到任后，积极整军备战，加强城防工事，严阵以待任何可能出现的威胁。
然而，建安二十三年（公元 218 年），宛城守将侯音突然叛变。消息传来，曹仁毫不犹豫地亲率大军火速赶往宛城。围城数日之后，终于攻破城池。进城后的曹仁毫不手软，下令对城中进行屠杀，以震慑那些心怀不轨之人。最终，守将侯音也未能逃脱厄运，被曹仁斩杀于刀下。
次年，即建安二十四年（公元 219 年），关羽率领大军气势汹汹地扑向樊城。樊城守军面临巨大压力，但曹仁并未退缩半步。他坚守城池，与关羽展开了一场惊心动魄的攻防大战。尽管关羽兵强马壮，但曹仁凭借着顽强的意志和卓越的军事才能，死死守住了樊城。就在战况胶着之际，徐晃等援兵及时赶到，与曹仁里应外合，最终成功击溃敌军，使其铩羽而归。
随着时间推移，曹丕即位称帝。曹仁因其赫赫战功备受器重，先后被加封为车骑将军、大将军以及大司马等要职，手握重兵，掌控着曹魏的军事大权。
黄初三年（公元 222 年），曹仁再次奉命出征，这次他率领着数万步兵和骑兵进攻濡须口。然而，在作战过程中，曹仁没有听从蒋济的劝阻，执意采取冒险行动，结果遭遇惨败。这场失利给曹仁带来沉重打击，不久之后，他便与世长辞，享年五十六岁。曹丕闻讯悲痛不已，追谥其为忠侯，以表彰他一生的忠诚与功绩。
曹仁在三国历史中有着重要的地位和多方面的影响：
军事方面
拓展曹魏势力范围：曹仁跟随曹操南征北战，在攻打袁术、陶谦、吕布等战役中表现出色，为曹操扩充了地盘和势力。尤其是建安四年与史涣渡黄河向北攻击眭固，斩杀眭固，使曹操势力范围扩大到黄河以北。
稳定军事局势：在官渡之战中，曹仁为曹操出谋划策，击败刘备军、韩荀军，还烧毁袁绍粮草，对扭转战局、稳定曹操后方起到重要作用。襄樊之战时，曹仁坚守樊城，挡住关羽进攻，为徐晃援军到来争取时间，最终击退关羽，稳定了曹魏在荆州的局势。
政治方面
助力曹操政权巩固：曹仁作为曹操的堂弟和得力将领，对曹