刺史祖逖让他有所忌惮。祖逖在之前已经肃清了河南一带，将那些割据的势力全部荡平，正打算进一步规划河北，逐步向北进取。然而，朝廷却突然派遣戴渊来统领豫州。祖逖深知戴渊徒有虚名，难以与他共事，心中十分郁闷。而且，他又听闻王敦与刁协、刘隗之间矛盾日益加深，即将引发内乱。想到国家正处于多事之秋，自己恢复中原的大业恐怕难以实现，祖逖心中充满了悲愤，最终积郁成疾，病情日益加重。
在祖逖病重期间，他仍然心系军事，亲自监督营缮虎牢关，命令诸将修筑堡垒。然而，工程还未完成，他便与世长辞。当时，豫州分野出现了妖星，术士戴洋预言祖逖将在九月去世，历阳人陈训也说西北方向将有一位大将陨落。祖逖自己也知道这应了星象，他抱着病体，长叹道：“我立志要平定河北，可上天却不保佑国家，偏偏要夺走我的生命，我死之后，恢复中原的大业还有什么希望呢？”不久之后，祖逖果然病逝，享年五十六岁。豫州的百姓们得知这个消息后，悲痛万分，就像失去了自己的父母一样。谯梁的百姓们还为他立了祠庙，以纪念他的功绩。元帝下诏追赠祖逖为车骑将军，并让他的弟弟祖约代领豫州事务。然而，祖约并没有安抚驾驭部下的才能，导致士卒们纷纷离心。王敦得知祖逖的死讯后，喜出望外，他觉得从此天下再无敌手，于是决定起兵发难。
这一年，正是太兴五年（公元322年）正月，元帝刚刚改元永昌，颁布了大赦天下的诏书。然而，王敦发难的表文却接踵而至。表文中写道：“刘隗之前在门下任职时，就奸邪谄媚，诋毁忠良，迷惑陛下的圣听，从而得以掌握大权，扰乱国家的机密事务，作威作福，使得朝廷内外的人都敢怒而不敢言。自晋魏以来，从未有过如此之人。他将国库的钱财挥霍一空，用来满足自己的私欲，大兴土木，劳役百姓。我之前请求迎接诸将的妻小，陛下圣恩准许，可刘隗却加以阻止，使得三军将士无不怨恨愤怒。还有徐州的流民，他们历经艰辛，刚刚才在当地安家立业，刘隗却将他们全部驱赶逼迫，充实自己的府库。陛下登基之初，这些人前来投奔，本希望能在这盛世之中得到一份荣耀，可刘隗却让他们再次充任征役，依旧沿用原来的户籍，百姓们哀怨愤怒，怨声载道。我身为宰辅，与国家命运息息相关，虽然我缺乏