洪武十三年，沐英总陕西兵出塞，扫荡亦集乃蒙元残余势力。渡黄河，涉流沙，登贺兰山，生擒元国公等多人。再拜征南右副将军，同永昌侯蓝玉从大将军傅友德取云南。元梁王帖木儿不花以十余万兵马拒于曲靖，沐英出奇谋两路夹击，尽张疑帜，大败元军，长驱入云南，梁王走死。接着，下点苍山、洱海，拔大理，擒段氏，与傅友德会兵滇池，分道平扫乌撒、东川、建昌、芒部诸附元叛蛮，再败二十万围困昆明的土兵。大将军傅友德盛赞沐英之功，于是留沐英镇守滇中。而后的近十年间，沐英又多次平定附元诸部的叛乱， 最多时的叛军号曰三十万众。
沐英是个不苟言笑的人，治军之威严一如他的秉性，但有恩士卒、礼贤下士在军中也出了名，难得的是，闲暇时则手不释卷，延请诸儒讲说经史。他在云南的几年，简守令， 课农桑，百务俱举，垦田多至百余万亩。通盐井之利以来商旅，辨方物之菲以定贡税，计户籍人头之数以均力役。在太祖的二十多个养子中，只有沐英勋劳最耀。
洪武十五年，马皇后病逝，那是一位对他有着再造母恩的养母啊，想起幼时的谆谆教诲和一针一线，沐英在大理前线的军营里竟哭了三天三夜，呕血数升。洪武二十五年，与他有着生死之交的小弟弟——当朝的皇太子朱标又英年早逝。沐英痛彻心扉，心力交瘁至不能自拔。
他是个重情重义的人，太祖给他武功、给他爵位，却不能给他世间金不换的亲情。而 今，给他亲情、给他亲兄弟般情谊的两个人，最爱他、疼他的养母去了，最要好的弟弟又走了，以致他茶饭不进，大悲大恸伤于心肺，深于骨髓，竟染疾而逝，年仅四十八岁，太祖痛悼，追封黔宁王。 沐英的长子沐春十七岁就跟随父亲征战西番、云南各部，常常是第一个登城，砍将拔旗，堪称英武。沐英死后，他袭爵西平侯后继续镇守云南，雄韬伟略，旗常炳耀，颇有父 亲遗风。新辟田地三十多万亩，又大修屯政，凿河灌溉，百姓复业者五千余户，其间，多 次平定叛蛮之乱。然一夜间暴毙，才三十六岁。因膝下无子，便由二弟沐晟袭爵西平侯， 这已是建文元年了。
父亲沐英四十八岁因何而亡，沐晟心里再清楚不过，沐家和朱家、尤其和太子朱标一家就如同一家人。靖难之役起，沐晟却犹豫