然而，因毛伯温父亲去世，他请求在家服丧，朝廷未予批准。
直到嘉靖十八年，鉴于莫登庸反复无常，毛伯温奉命南征。
当时，朝廷授予他极大权力，文武三品以下官军，若有不服从命令者，皆可按军令处置。
明世宗还亲自赋诗《送毛伯温》，为其壮行。
毛伯温一抵达广西，便迅速与广西总督张经、总兵官安远侯柳珣、参政翁万达、张岳等人商议，调集两广、八闽、湖北等地的狼土官兵共计十二万五千余人，兵分三路进驻安南。
毛伯温向安南臣民发布公告，声明只讨伐莫登庸父子的罪行，其余人一概不予追究。
同时规定，郡县官吏若前来归降，便将其所辖之地授予他们，还悬赏巨额奖金，通缉捉拿莫登庸父子。
莫登庸听闻后十分恐惧，在大军压境的形势下，于嘉靖二十年，率领侄子莫文明以及酋首阮如桂等四十余人，用绳子系住脖颈，光着脚，跪地爬行，进入镇南关呈递降表。
毛伯温接受了安南的行政区域图和赋税表册，并且返还了钦州四峒之地，暂时让莫登庸返回安南听候命令。
之后，毛伯温上疏朝廷，建议宽恕接纳莫登庸，削去其旧有爵位，酌情授予新的官职。
明世宗下诏，将安南国改为安南都统使司，任命莫登庸为都统使，可世袭其职，又将其原有的十三道改为十三宣抚司，仍保持三年一进贡的惯例。
毛伯温因平乱有功，被加封为太子太保。
嘉靖二十三年，顺天巡抚朱方撤兵后，北方贼寇入侵，毛伯温遭人诬陷，被削去官籍，发配戍边。
获赦归家后，于嘉靖二十四年病逝。
到了隆庆元年，明穆宗为毛伯温恢复官职，并赐予抚恤。
由清朝年间编撰的《猫苑》记载，安南有一座猫将军庙，庙里供奉的神灵是猫首人身之态，极为灵验。
华夏前往安南的人，必定会到这座庙里祈祷，祈求神灵判断自己未来之事的吉凶祸福。
有人说，猫将军的猫字，其实是毛字的误传。
明朝时，毛尚书曾平定安南，故而才有了这座庙，此事是揭阳的陈升三登榜所记述的。”
“这么说