41年（赤乌四年），孙权的长子孙登死亡。次年，孙权立三子孙和为太子，不久又封四子孙霸为鲁王。他非常宠爱孙霸，引发了“二宫之争”，朝中大臣亦分为两派。最后，孙和被废，孙霸被赐死，幼子孙亮被立为太子；名臣陆逊亦因卷入这一事件而遭到孙权责辱，怨愤而死。孙吴开始走向衰落。
变乱更迭
公元252年（太元二年）四月，孙权病逝， 年仅十岁的孙亮即位，由诸葛恪、孙弘、孙峻等辅政。是年，爆发了东兴之战，魏东路军以司马昭为都督，率领诸葛诞、胡遵等领兵7万，直逼东兴。孙吴以诸葛恪为统帅，率军4万，迎击向东兴进攻的魏军，魏军惨败。
公元253年（建兴二年），诸葛恪征淮南失败，被孙峻等人所杀，大权落入孙峻之手。三年后孙峻病死，将权力交给从弟偏将军孙綝。孙綝嗜好杀戮，残虐无道，杀害了孙吴的重要将领吕据、朱异等， 旷日持久的内争也使孙吴国力遭到严重削弱。
公元258年（太平三年），孙綝废黜孙亮，迎立孙权第六子孙休即位。孙綝与其兄弟五人，皆管理禁军部队，权力远远超过皇帝。 不久孙綝又被杀死 。孙休在位期间，颁布良制，嘉惠百姓，但并未使孙吴的疲弊之态得到根本改善。
公元264年（元兴元年），孙休病死。这时蜀汉刚灭亡，交趾又叛吴降魏，魏灭蜀之战后，蜀吴联盟不攻自破，孙吴完全处于魏的包围之中 。孙吴内部形势不稳，欲立一个较年长的君主。左典军万彧向当时握有实权的丞相濮阳兴、左将军张布推荐孙和的长子孙皓即位。
苟延残喘
孙皓即位之初，曾一度施行善政，一时被誉为“令主”。但不久，他的残暴一面就开始显露。孙皓对臣民残忍无道 ，自己则骄奢淫逸 ，民怨沸腾。幸陆抗、陆凯等重臣的全力支撑才让孙吴苟延残喘。另外，孙吴不断向晋发动战争，孙皓亲率大军屯驻东关，令吴军攻打晋江夏、襄阳、合肥、交趾等地。
孙皓不断的军事行动给晋朝带来了一定的困扰，但同样也给孙吴自身带来沉重的负担，并遭到江东士族的一致反对。陆抗等认为孙皓连年发动的战争耗费了大量的国家资源，得不偿失，并且也无法改变晋强吴弱的现状。